神経機能工学研究室

研究内容

脳が正常に機能するためには、神経細胞によって構成される神経回路が正確に形成され、維持されなければなりません。それには神経細胞どうしのコミュニケーションが重要であり、細胞表面に存在する細胞接着分子群が中心的な役割を担っています。したがって、脳が働く仕組みを理解するためには、神経系において細胞接着分子がどのような分子メカニズムで機能しているのかを解明することが不可欠です。当研究室では、発達過程の神経系で働いている細胞接着分子群に注目し、その局在と機能を解析することによって、神経回路形成のプロセスを明らかにし、脳高次機能の発達や精神神経疾患の発症のメカニズムを解明することを目指しています。

1. 脳の発達過程における細胞接着分子の局在と機能の解明

神経回路の形成過程のうち神経細胞の分化、移動、軸索の伸長および標的となる神経細胞の認識などは出生前にほとんど完成し、出生後は主にシナプスの形成、再構成、維持およびミエリン形成が起こります。当研究室では、出生後の神経系で一過的に発現量が増加するcontactinファミリーに属する細胞接着分子に注目し、シナプスおよびミエリンの形成における細胞接着分子の役割を明らかにしようとしています。これまでに、contactinファミリーの中でもNB-2 (contactin-5)およびNB-3 (contactin-6)について詳細な局在を調べるとともに遺伝子欠損マウスを用いた解析により、NB-2およびNB–3がそれぞれ聴覚系および小脳などの発達過程において興奮性シナプスの形成に重要な役割を担っていることを明らかにしました (Dev Biol 336:192-200; Dev Neurobiol 69:811-824)。さらにcontactinファミリー分子の機能を明らかにするために、contactinファミリー分子と結合することが報告されているCasprファミリーあるいはAPPファミリー等に属する分子群についても発生過程の神経系における局在の詳細な解析を行っています。

図1　Contactinファミリー分子のドメイン構造

2. 細胞接着分子によるシナプス形成制御の分子機構の解明

神経回路を構成している神経細胞どうしの接点であるシナプスでは、軸索末端であるシナプス前膜から神経伝達物質が放出され、シナプス後膜にある受容体を介してイオンチャネルの働きを調節することによって情報が伝達されています。シナプスの形成および機能の制御においても、シナプス前膜および後膜に存在する細胞接着分子群が重要な役割を担っていることが知られています。近年、シナプスに局在する様々な細胞接着分子の変異が自閉症をはじめとした精神神経疾患と関連していることが報告されています。Contactinファミリーおよび結合分子の中でもBIG-2 (contactin-4)とCaspr2が自閉症と関連するという多数の報告があり、contactinファミリーと自閉症の関係が注目されていますが、どのように自閉症の発症に関わるのかという分子メカニズムはほとんどわかっていません。当研究室では、NB-2とNB-3が発達過程のシナプス前膜に局在してシナプス形成に関与することを明らかにしましたので、現在、シナプスにおけるNB-2またはNB-3結合分子の同定をはじめとした分子メカニズムを解明に取り組んでいます。

図2　発達過程のマウス脳でNB-2 (A) およびNB-3 (B) はそれぞれ聴覚系および小脳の興奮性シナプス前膜に局在している

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